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科普:揭開細胞與氧氣"互動"的神秘面紗--解讀2019年諾貝爾生理學或醫學獎成果

斯德哥尔摩
2019-10-07 23:52

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新華社斯德哥爾摩10月7日電氧氣是我們生命活動的第一需要。早在幾世紀前,人類就意識到了氧氣的重要作用,但是細胞如何適應變化的氧氣水準長久以來仍是"未知數"。來自美國和英國的三名科學揭開了細胞如何與氧氣"互動"的神秘面紗,並因此獲得2019年諾貝爾生理學或醫學獎。

評獎委員會說,美國科學家威廉·凱林、葛列格·塞門紮以及英國科學家彼得·拉特克利夫的研究成果"揭示了生命中一個最基本的適應性過程的機制",為我們理解氧氣水準如何影響細胞新陳代謝和生理功能奠定了基礎。這一發現也為人類開發"有望對抗貧血、癌症以及許多其他疾病的新策略鋪平了道路"。

挪威諾貝爾委員會成員蘭達爾·詹森評價說,這真正是一個"教科書級別的發現"。

在漫長進化過程中,人類和其他動物演化出一套確保向組織和細胞充足供氧的機制。例如,人類頸動脈體中就含有感知血氧水準的特殊細胞。1938年的諾貝爾生理學或醫學獎就授予相關研究,當年獲獎研究揭示了頸動脈體在感知不同血氧水準後,是如何與大腦交流從而調節呼吸頻率的。

除了頸動脈體對呼吸的調控機制,動物對供氧還有更為基本的生理適應機制。比如紅細胞可為身體各組織運送氧氣,缺氧情況下,一個關鍵生理反應是體內名為促紅細胞生成素(EPO)的激素含量上升,從而刺激骨髓生成更多紅細胞以運送氧氣。自上世紀90年代起,拉特克利夫和塞門紮就開始探索這一現象背後的機制。

二人都研究了EPO基因與不同氧氣水準的"互動"機制,最終發現了在低氧環境下起到"調控器"作用的關鍵蛋白質--缺氧誘導因數(HIF)。HIF不僅可以隨著氧氣濃度改變發生相應改變,還能調控EPO表達水準,促進紅細胞生成。塞門紮探明了HIF實際上包含兩種蛋白質,分別為HIF-1α和ARNT。

科學家們還發現,當氧氣水準上升時,體內HIF-1α數量會急劇下降。它是如何在富氧環境下被降解的呢?

正是腫瘤專家凱林在研究一種罕見遺傳性疾病--希佩爾-林道(VHL)綜合征時,解開了這一謎團。他的研究也因此與上面兩名科學家的研究聯繫到一起。凱林發現,VHL綜合征患者因VHL蛋白缺失飽受多發性腫瘤之苦。典型的VHL腫瘤內常有異常新生血管,這可能與氧氣調控通路有關。在後續研究中,他又發現,正是VHL蛋白通過氧依賴的蛋白水解作用,負向調節了HIF-1α。

揭示細胞的氧氣調控通路,不僅具有基礎科研價值,還有望帶來疾病新療法。比如,調控HIF通路將有助於治療貧血;而降解HIF-1α等相關蛋白有可能抑制血管生成,從而有助對抗需要新生血管供養的惡性腫瘤。
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